《癌细胞》：更好用的肠癌免疫治疗标志物诞生了！英国科学家发现，“高干扰素表型”结直肠癌更适用免疫治疗

“冰火两重天”，用来形容结直肠癌免疫治疗的现状太贴切了：患者是否存在错配修复缺陷（MMR）或微卫星不稳定（MSI），就是决定适用或不适用PD-1/L1抑制剂治疗的主要因素。但在大规模临床研究中，即使是适用免疫治疗的晚期结直肠癌患者（即存在dMMR/MSI-H），治疗应答率也只有40%出头[1]，要想更精准地用药，就得寻找更多精准识别的路子。

近日，英国弗朗西斯·克里克研究所（FCI）团队在Cancer Cell期刊发表了最新研究成果[2]，提出可根据特定基因特征，将结直肠癌区分为干扰素（IFN）高或低免疫表型，而识别IFN高表型患者的准确标志物，是肿瘤微环境内由T细胞诱导肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）和癌细胞表达的CD74，且无论MMR状态如何，干扰素高表型患者对免疫治疗都有更高的应答率。

一图总结论文核心内容

FCI团队研究的第一步，是对比dMMR和pMMR晚期结直肠癌患者（dMMR患者大多接受过PD-1抑制剂治疗）的肿瘤微环境特点，毕竟免疫治疗效果的“冰火两重天”，肯定与肿瘤微环境的巨大差异脱不开关系，但研究者们很快发现由于肿瘤异质性，dMMR和pMMR结直肠癌之间的差异，可能还不如两类肿瘤内部的差异更大，所以要换换方式分类。

基于既往研究报告的7种基因特征，如IFN应答、STING通路激活、TAMs特点等，研究者们最终将全部肠癌患者分为了四个亚群，而亚群A/B的IFNG基因（编码干扰素-γ）表达水平又显著高于亚群C/D，于是各自二合一，就成了干扰素高或低免疫表型，其中高表型肿瘤也主要对应免疫治疗有应答的dMMR患者，且患者均不存在肝转移灶，肿瘤内则几乎集齐了各类免疫细胞富集，PD-L1和参与免疫逃逸的SOX17基因表达水平也较低。

基于各方面基因特征区分结直肠癌干扰素高/低免疫表型的过程

接下来，研究者们开始分析两类不同表型肿瘤内癌细胞与主要类别免疫细胞（NK细胞、细胞毒性淋巴细胞和TAMs）的相互作用，寻找塑造两种不同微环境的关键点。分析显示，靠近细胞毒性T细胞的TAMs和癌细胞均发生了抗原处理和呈递（APP）基因，以及IFN应答基因表达的显著上调，而最能提示这种现象的基因标志物就是CD74，它一方面与TAMs等髓系细胞在肿瘤中的浸润水平正相关，另一方面也能在癌细胞中经周围T细胞诱导表达。

T细胞可诱导周围TAMs及癌细胞表达CD74

因此单独评估CD74表达水平，就能够找到免疫微环境相对较好，最可能对免疫治疗有应答的晚期结直肠癌患者，研究者们找到的最佳评估阈值是CD74间质细胞分数（stroma proportional score, SPS）=18%，并用外部临床研究数据证实，该值可区分出多种PD-1/L1抑制剂联合治疗，用于晚期肠癌患者时的客观缓解率以及无进展生存期（PFS），检测单一指标也会在临床实践中更受欢迎，方便好用嘛。

参考文献：

[1]Diaz L A, Shiu K K, Kim T W, et al. Pembrolizumab versus chemotherapy for microsatellite instability-high or mismatch repair-deficient metastatic colorectal cancer (KEYNOTE-177): final analysis of a randomised, open-label, phase 3 study[J]. The Lancet Oncology, 2022, 23(5): 659-670.

[2]Acha-Sagredo A, Andrei P, Clayton K, et al. A constitutive interferon-high immunophenotype defines response to immunotherapy in colorectal cancer[J]. Cancer Cell, 2025.